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? ? ? 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成為全球慢性肝病的主要病因。受影響的患者患慢性腎病的風(fēng)險也更高。目前還沒有經(jīng)過批準的治療方法，這一人群的治療選擇也很少。

? ? ??IIa期LIVIFY試驗結(jié)果顯示，單次每日口服vonafexor (FXR激動劑)可在短期內(nèi)降低肝脂肪、肝酶、纖維化生物標志物、體重和腹圍，并可能改善腎功能，而可能的輕中度瘙癢(外周FXR類作用)和LDL-膽固醇升高是可使用低劑量和他汀類藥物控制的。

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研究目的

? ? ??LIVIFY試驗研究了第二代非膽汁酸法尼類X受體（FXR）激動劑vonafexor在疑似纖維化NASH患者中的安全性、耐受性和有效性。

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研究方法

? ? ??IIa期雙盲研究分兩部分進行。

? ? ??A部分患者隨機分組(1:1:1:1:1)，分別接受安慰劑、vonafexor?100mg每日2次(VONA-100BID)、vonafexor 200mg每日1次(VONA- 200QD)、或400 mg vonafexor QD (VONA- 400?QD) 用于安全性試驗、藥代動力學(xué)/藥效動力學(xué)試驗；B部分隨機分組(1:1:1)，分別接受安慰劑、vonafexor 100mg QD (VONA- 100QD)或VONA- 200?QD。

? ? ??主要療效終點是通過MRI-質(zhì)子密度脂肪分數(shù)評估的肝臟脂肪含量降低(LFC)。次要終點包括從基線到第12周校正T1值和肝酶的降低。

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圖1?A、B部分方案設(shè)計

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研究結(jié)果

? ? ??120例患者隨機分組(A部分，n = 24;?B部分，n = 96)。在B部分中，與安慰劑組(-2.3% [0.9]，p= 0.002和0.012)相比，VONA- 100QD組(-6.3%[0.9])和VONA- 200QD組(-5.4%[0.9])的LFC最小二乘平均(SE)絕對變化從基線到第12周顯著降低。

? ? ??VONA-100QD組和VONA-200QD組分別有50.0%和39.3%的患者實現(xiàn)了> 30%的相對LFC降低，而安慰劑組僅為12.5%。

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圖2??MRI-PDFF評估LFC基線至第12周的變化(B部分)

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? ? ??使用vonafexor還觀察到體重、肝酶和cT1的降低。以肌酐為基礎(chǔ)的腎小球濾過率在活動組得到改善，但在安慰劑組沒有。安慰劑組、VONA-100QD組和VONA-200QD組分別有6.3%、9.7%和18.2%的受試者報告輕度至中度全身瘙癢。

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圖3 ?從基線至第12周的cT1變化(B部分)

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研究結(jié)論

? ? ??在疑似纖維化NASH患者中，vonafexor是安全的，能有效減少肝臟脂肪，改善肝酶，減輕體重，并可能對腎臟有益。

? ? ??這些結(jié)果支持更長期和更大規(guī)模試驗的探索，旨在解決NASH中未滿足的醫(yī)療需求。

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參考文獻：?Vlad Ratziu, Stephen A. Harrison, etc.?Hepatic and renal improvements with FXR agonist vonafexor in individuals with suspected fibrotic NASH. Hepatol. 2023, 78, 479-492.